L’amyotrophie spinale, c’est quoi ?

L’amyotrophie spinale (SMA) est une maladie qui affecte les nerfs et les muscles. Elle se caractérise par la dégénérescence des cellules nerveuses commandant le mouvement des muscles, les motoneurones, situées dans la moelle épinière. Par conséquence, les muscles reçoivent moins de signaux (ils deviennent moins innervés), donc diminuent de volume (amyotrophie) et perdent de la force. Par contre, les fonctions cognitives dites intellectuelles ne sont pas affectées.

Il existe quatre formes d’amyotrophie spinale, selon l’âge de début et la sévérité des symptômes. Il est généralement admis que plus les symptômes apparaissent tôt, plus l’évolution de la maladie est sévère.

Quelle est la cause de l’amyotrophie spinale ?

La SMA touche aussi bien les personnes de sexe féminin que masculin, car le gène impliqué est porté par un autosome, un chromosome non sexuel. De plus, c’est une maladie héréditaire dite « récessive », car la présence de deux allèles mutés – la copie reçue du père et celle reçue de la mère – est nécessaire pour que la maladie se manifeste. Près de 1 naissance sur 10 000 est concernée par cette maladie, ce qui signifie qu’en France environ une centaine d’enfants atteints de SMA naissent chaque année. Il s’agit de la deuxième maladie de transmission autosomique récessive de l’enfant la plus fréquente après la mucoviscidose.

L’amyotrophie spinale est due à l’altération du gène SMN1, qui impacte la production de la protéine de survie des motoneurones appelée SMN (pour Survival of motor neuron en anglais). Il y a environ 5 millions d’années, le gène SMN1 a été dupliqué chez l’homme pour créer le gène SMN2. Malgré une séquence quasiment identique à celle du gène SMN1, le gène SMN2 produit 80-90% de protéine SMN non-fonctionnelle. Chez les patients, en l’absence du gène SMN1, la gravité de la maladie va donc dépendre du nombre de copies du gène SMN2, seul gène responsable de la production de la protéine SMN.

Comment étudie-t-on cette maladie ?

Afin de mieux comprendre l’amyotrophie spinale, les chercheurs ont développés différents modèles pour étudier le rôle de la protéine SMN et les mécanismes de la maladie mais également pour mettre au point des traitements.

Les modèles animaux

Les modèles animaux les plus souvent utilisés dans la recherche sont la souris, le poisson, le ver, la mouche ou la levure. Pour produire un modèle animal de la maladie humain, il suffit en général d’inactiver le gène en cause dans toutes les cellules de l’organisme. Or, contrairement à l’homme qui possède deux copies de SMN (SMN1 et SMN2), les animaux ne possèdent qu’une seule copie de SMN. Sans cette copie, les cellules meurent précocement (dès le stade embryonnaire). Pour éviter la létalité embryonnaire causée par l’inactivation du gène SMN1, les chercheurs ont introduit une copie humaine du gène SMN2 dans le génome et ont ainsi pu obtenir des modèles de l’amyotrophie spinale.

Une technique différente consiste à inactiver le gène SMN1 seulement dans les tissus impactés par la maladie, c’est-à-dire pour la maladie SMA les neurones ou les muscles. Les autres cellules de l’organisme conservent un gène SMN1 fonctionnel.

Les modèles cellulaires

Les modèles cellulaires sont également essentiels dans la compréhension des maladies génétiques. En effet, la culture cellulaire est souvent plus simples à mettre en place et on peut réaliser un plus grand nombre de tests différents. Pour créer des modèles cellulaires de la maladie SMA, les chercheurs diminuent la quantité de protéine SMN dans les cellules qu’ils étudient en dégradant l’ARN messager de SMN, c’est à dire la copie transitoire du gène permettant ensuite la production de la protéine.

La recherche utilise également des cellules de patients SMA provenant de la peau ou du muscle. Néanmoins, la principale caractéristique de la maladie SMA est la mort précoce des motoneurones, des cellules inaccessibles chez le patient car elles ne se régénèrent pas. La technique des « cellules souches pluripotentes induites » (iPS), qui transforme une cellule spécialisée en cellule immature capable de redonner n’importe quelle sorte de cellules de l’organisme, a récemment permis de réaliser des modèles cellulaires de motoneurones.

Quels sont les traitements ?

Ces différents modèles ont permis de développer récemment des traitements innovants qui permettent d’augmenter la production de protéine SMN. Ces thérapies, extrêmement couteuse , améliorent les fonctions motrices et la durée de vie du patient. Cependant, elles ne permettent pas de guérir définitivement les patients SMA car les motoneurones déjà lésés ne peuvent pas se régénérer. Il est donc important de commencer ces traitements avant le début des symptômes de la maladie, ce qui suppose un dépistage à la naissance.

De plus, afin de limiter certaines conséquences de la maladie sur la posture et les mouvements et ainsi favoriser au mieux la croissance et le confort des personnes malades, une prise en charge pluridisciplinaire symptomatiques est nécessaire. Il reste donc crucial de continuer à mieux comprendre le processus de l’amyotrophie spinale et d’explorer des stratégies alternatives.

Et la recherche à Lyon ?

À Lyon, la recherche fondamentale sur l’amyotrophie spinale a lieu au Laboratoire Physiopathologie et Génétique du Neurone et du Muscle (PGNM), et plus particulièrement au sein de l’équipe du Dr GIGLIA-MARI dans laquelle je travaille en tant que post-doctorante. En utilisant des cellules dont la quantité de protéine SMN a été diminué en dégradant son ARN messager, nous avons mis en évidence, après cinq années d’investigation, une nouvelle fonction de la protéine SMN dans la gestion du stress cellulaire. Les résultats de ces recherches offrent de nouvelles perspectives prometteuses et alimentent la détermination de notre équipe à persévérer dans la quête visant à élucider les énigmes de l’amyotrophie spinale.