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DES MODÈLES IN VITRO POUR ÉTUDIER LE FOIE

« être au plus près des conditions réelles de l'organisme »

DES MODÈLES IN VITRO POUR ÉTUDIER LE FOIE

être au plus près des conditions réelles de l'organisme

DES MODÈLES IN VITRO POUR ÉTUDIER LE FOIE

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LES MALADIES DU FOIE

Le foie : un organe complexe à étudier en laboratoire

Le foie : un organe complexe à étudier en laboratoire

Par Matthieu Martin. Publié le 03/09/2022

Les maladies du foie | Pour comprendre les maladies du foie, la recherche s’appuie sur des modèles de laboratoire. Mais difficile de reproduire toute la complexité et la singularité de cet organe qui joue un rôle central dans l’organisme. De nouvelles pistes de recherche in vitro émergent à Lyon. 

Les maladies du foie restent silencieuses parfois pendant de longues années. Une infection virale contractée à 20 ans peut dégénérer en cirrhose à 50 ans, sans aucun symptôme avant-coureur. Mais lorsque le foie est attaqué – par exemple par le virus de l’hépatite B -, « c’est comme si le foie prenait feu », explique Marie-Laure Plissonnier, ingénieure de recherche Inserm (CRCL)3. Un feu discret, mais peu à peu l’inflammation du foie se développe et se répand dans tous l’organe. « La cirrhose, pour reprendre la métaphore, c’est l’état où toute la forêt a brulé ». Or, les scientifiques peinent à comprendre ce phénomène, et ce qui provoque l’inflammation des cellules. Pour trouver des réponses, la recherche doit être au plus proche des conditions réelles de l’organisme. Cependant, difficile de tester directement des hypothèses sur un foie humain, qu’il soit sain ou malade. D’autant plus que les dons de foie peinent à combler la demande de greffons. D’où l’importance des expériences dites in vitro, littéralement « dans le verre ». À partir de quelques cellules prélevées sur l’organe cible, cet environnement artificiel recrée en laboratoire les conditions de l’organisme. D’ailleurs, le foie a été historiquement l’un des premiers tissus cellulaires que les scientifiques ont tenté de récréer in vitro. Notamment avec des visées en pharmacocinétique. En effet, les composants ou médicaments injectés par voie orale, avant de passer dans le sang, vont être filtrés, stockés, détoxifiés dans le foie. La toxicité des médicaments sur le foie est le premier test réalisé lors de la mise au point d’une nouvelle molécule médicamenteuse. Pourtant, les modèles in vitro peinent encore à reproduire toute la complexité du foie. Pour faire des expériences in vitro, les chercheurs prélèvent des cellules primaires sur foie humain, qu’ils vont ensuite mettre en culture. À Lyon, les échantillons de foie sont fournis au CRCL par le service de chirurgie digestive et transplantation hépatique du Pr. Mabrut (Lyon 1/HCL) à l’Hôpital de la Croix-Rousse, le département de chirurgie cancérologique du Pr. Rivoire (Centre Léon Bérard) ou encore par Guillaume Passot du service de chirurgie digestive et oncologique de l’Hôpital Lyon sud (HCL). Il y a ensuite tout un travail pour isoler les cellules primaires du foie et les mettre en culture, mené en collaboration avec David Durantel au Centre international de recherche en infectiologie (CIRI2). La culture in vitro permet de tester des molécules pour de nouveaux traitements, étudier les mécanismes d’infections virales ou encore comprendre le développement du cancer. Mais le foie est un organe singulier. Il occupe une place centrale dans les processus métaboliques du corps et remplit de multiples fonctions vitales. Gestion de la glycémie, détoxification du sang, sécrétion de la bile et synthèse de triglycérides, et intervient encore dans la coagulation du sang. Il est constitué de plusieurs types de cellules – principalement d’hépatocytes, mais aussi de cellules immunitaires et endothéliales. Pas simple alors de reproduire ces petites usines biochimiques en laboratoire. Produire des hépatocytes humains en quantité suffisante constitue en soi un enjeu pour la recherche.

Quid du in vivo ?

À l’inverse de l’expérience in vitro, in vivo signifie « dans le vivant ». Pourquoi ne pas étudier directement des modèles animaux si les modèles in vitro sont difficiles à développer ? En fait, ce n’est pas si simple in vivo non plus. Contrairement à des domaines comme la neurologie, où le rat constitue un bon modèle pour étudier le cerveau, les modèles animaux sont trompeurs en hépatologie. Les hépatocytes présentent trop de spécificités propres à chaque espèce. À Lyon, des chercheurs du CIRI ont contourné le problème en développant des souris dites humanisées. Ce terme – qui semble sorti d’un livre de science-fiction – désigne en fait des souris dans lesquelles les chercheurs ont su remplacer ses hépatocytes par des hépatocytes humains. Ces modèles permettent d’étudier in vivo les maladies du foie – notamment au CIRI l’hépatite B et C – et tester des solutions thérapeutiques.

L’expérimentation animale reste par ailleurs très encadrée. Avant d’en arriver au modèle in vivo, des tests in vitro sont souvent une étape nécessaire.

« Pour travailler sur des cellules saines, en combinant tous les types de cellules du foie, tout en reproduisant toutes les connexions et fonctions hépatiques, les modèles in vitro 2D ne sont pas suffisants »

Au CRCL, Maud Michelet et Marie-Laure Plissonnier explorent une nouvelle piste en collaboration avec la plateforme 3D.Fab : la bio-impression3. Similaire au principe d’imprimante 3D, la bio-impression consiste à dessiner un tissu biologique avec une bio-encre. Une fois les cellules mises en culture dans les bonnes conditions, les scientifiques sont capables de reproduire des tissus en trois dimensions. « Pour travailler sur des cellules saines, en combinant tous les types de cellules du foie, tout en reproduisant toutes les connexions et fonctions hépatiques, les modèles en 2D ne sont pas suffisants », explique Maud Michelet, ingénieure d’étude au CRCL. « La bio-impression permet de reconstruire la complexité de forme du tissu, sa disposition générale, son organisation par rapport aux autres organes qui y sont reliés », ajoute Christophe Marquette, coordinateur du 3D.Fab. Déjà utilisée pour reproduire la peau, le cartilage ou la rétine, la plateforme s’essaie aujourd’hui à la bio-impression du foie. « Nous apportons chacune et chacun une expertise complémentaire. Notre connaissance de la biologie des cellules au CRCL, les techniques d’impression au 3D.Fab », résume Marie-Laure Plissonnier.

Technique de Bio-impression au 3D.Fab – © Christophe Marquette



recherche in vitro - hépatocytes - maladies du foie

Culture 3D de cellules d’hépatome humain HepaRG. Les scientifiques testent la viabilité des cellules du foie après la mise en culture : en vert celles qui sont vivantes, en bleu les cellules mortes. © Marie-Laure Plissonnier et Maud Michelet (CRCL)

Les scientifiques espèrent ainsi obtenir un nouvel outil plus proche de la réalité des patients pour comprendre la physiopathologie des maladies du foie. En construisant de meilleurs modèles in vitro, c’est toute la chaîne d’expérimentation, jusqu’aux essais cliniques sur les patients, qui s’en trouvera améliorée. C’est d’ailleurs l’une des forces au Centre de recherche en cancérologie de Lyon : créer un lien, par les chercheurs, ingénieurs et médecins (Lyon 1/HCL), entre recherche fondamentale et prise en charge des patients.

1. Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL – CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1/Inserm/Centre Léon Bérard)

2. Centre international de recherche en infectiologie (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1/ENS Lyon)

3. Le 3D.Fab est une plateforme technologique de l’Université Claude Bernard Lyon 1 adossée à l’Institut de Chimie et de Biochimie Moléculaire et Supramoléculaire (ICBMS- Université Claude Bernard Lyon 1/CNRS)

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Lyon : un labo imprime de la peau en 3D, demain des organes ?, Lyon Capitale, publié le 25 mars 2016

Un dossier réalisé par l’Université Claude Bernard Lyon 1 en partenariat avec les Hospices civils de Lyon

L’émergence de l’axe hépatologie à Lyon repose sur un solide historique sur les hépatites virales, mais aussi sur des expertises de niveau international sur les maladies métaboliques (maladie du foie gras), les pathologies alcooliques, les cancers, la transplantation hépatique… Les équipes cliniques associées aux chercheurs de l’université Claude Bernard Lyon 1 travaillent main dans la main pour proposer des solutions innovantes et optimisées pour chaque patient, adulte et enfant, des HCL. L’intégration de la recherche et des soins d’excellence permet une prise en charge unique pour toutes les pathologies du foie.

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