De l’anomalie à la découverte : l’inattendu dans la recherche scientifique

Par Quentin Stern, doctorant au Centre de résonance magnétique des très Hauts champs de Lyon.

⏱ lecture : 6-7 min

 

Quand l’anomalie survient

Cela faisait six mois que j’avais commencé ma thèse dans le domaine de la résonance magnétique nucléaire (RMN). Mon superviseur était au laboratoire pour aider mes collègues et moi sur un projet obscur, auquel je ne comprenais pas grand-chose. Il tapotait à toute vitesse sur le clavier, quand soudain il s’écria : « Waouh… ça, c’est super intéressant ! » puis nous expliqua l’anomalie qu’il venait de constater, qui s’écartait complètement de notre direction de départ. Puis d’ajouter « Mais n’essayez pas de vous attaquer à ce sujet, vous allez perdre votre temps sur un affreux problème théorique auquel personne ne comprend rien… ».

Il n’en fallait pas plus pour piquer ma curiosité. J’avais déjà entendu parler du problème en question, sans pourtant en connaître les détails. Il m’intriguait et je pressentais que, grâce à l’observation que nous venions de faire, on pourrait approcher ce problème par une expérience très simple. Quelques semaines plus tard, j’ai profité d’un peu de temps libre pour la tester et bingo ! J’ai obtenu exactement le comportement que j’attendais. J’avais par-là mis en place une méthode pour observer un phénomène qui était jusque-là étudié presque exclusivement par la théorie. Deux ans plus tard, cette méthode est publiée dans une revue scientifique prestigieuse et constitue l’un des plus importants sujets de ma thèse. L’anomalie a permis la découverte !

Mais quelle est cette anomalie et dans quel contexte s’insère-t-elle ?

 

Qu’est-ce que la RMN ?

Quand j’explique aux gens que j’étudie la « résonance magnétique nucléaire », ils s’imaginent souvent que je travaille sur un sujet très restreint, sans doute une niche scientifique. En réalité, derrière ce nom peu vendeur se cachent de vastes sujets de recherche. Si son application la plus connue du grand public est probablement l’imagerie à résonance magnétique (IRM), la RMN est utilisée à des fins bien plus variées. C’est par exemple une technique analytique de routine pour les chimistes qui veulent connaître le résultat de leur synthèse de molécules. Elle est utilisée pour l’étude de biomolécules dont elle permet de connaître la structure et la dynamique. Elle est également utilisée dans le cadre de la science des matériaux ou pour la recherche de nouveaux médicaments. Bref, plus d’un demi-siècle après son invention, la RMN est une méthode dont on trouve toujours plus d’applications.

La RMN repose sur l’étude du magnétisme intrinsèque du noyau des atomes, qu’on appelle le « spin ». Plus prosaïquement, les noyaux de certains atomes se comportent comme de minuscules aimants que l’on peut manipuler pour obtenir des informations sur leur environnement. Par exemple, le noyau de l’atome d’hydrogène a un spin. Une molécule d’eau comporte deux atomes d’hydrogène et donc deux spins nucléaires. Comme notre corps est majoritairement constitué d’eau, il comporte un très grand nombre de spins dont la distribution dans l’espace est révélée par l’IRM à l’aide d’ondes radiofréquences.

L’une des beautés de la RMN, c’est qu’elle implique des énergies très faibles : les ondes utilisées pour manipuler les spins et les faire parler  apportent au système que l’on étudie une énergie qui est le plus souvent négligeable. Cela fait de la RMN une technique non-destructive et non-invasive. Comme le langage des spins est très développé et très bien compris, ils sont pour nous un espion discret, niché en plein cœur de la matière qui nous informe abondamment sur elle sans la perturber.

 

L’hyperpolarisation à la rescousse de la RMN

Seulement la RMN a un talon d’Achille : les spins ont un langage raffiné mais ils ne parlent pas fort. Les mêmes faibles énergies qui font que la RMN est peu invasive font aussi qu’elle est peu sensible. Telle une boussole que l’on secouerait dans tous les sens et dont l’aiguille perdrait le nord, les spins subissent l’agitation thermique qui les fait pointer dans toutes les directions avec une faible préférence pour une orientation particulière. Ce faible alignement (ou polarisation) fait que les spins émettent des signaux opposés et dont nous ne pouvons enregistrer qu’un maigre signal résultant. C’est en raison de la faiblesse de ce signal qu’un patient doit parfois rester allongé une heure dans un scanner IRM.

Heureusement, il existe des méthodes efficaces pour s’affranchir de ces signaux amoindris, qu’on appelle les méthodes « d’hyperpolarisation ». Elles consistent à augmenter temporairement la polarisation des spins nucléaires, c’est-à-dire à les aligner dans une même direction, pour augmenter les signaux émis par les spins. Dans certains cas, le signal obtenu après hyperpolarisation est 50’000 fois plus intense que le signal de base. Cette hausse de la sensibilité a donné lieu à une révolution de la RMN et de son déploiement.

Le sujet de ma thèse est centré sur l’une de ces méthodes, appelée la « polarisation nucléaire dynamique par dissolution » (abrégé dDNP en anglais). L’une de ses applications la plus répandue consiste à injecter l’échantillon hyperpolarisé dans un patient pour traquer des cellules cancéreuses par IRM.

Figure 2 : Comparaison entre la RMN hyperpolarisée et la RMN standard. Plus les spins sont alignés les uns avec les autres plus ils émettent un signal puissant.

 

La barrière de diffusion : un vieux problème de la DNP

Pour les polariser, la DNP nécessite que les spins nucléaires soient en contact avec le spin d’un électron – qui gravite autour du noyau atomique. Elle nécessite aussi qu’ils parviennent à se communiquer leur polarisation de proche en proche, à la manière de la chaleur qui se transmet spontanément dans un matériau. La question de la barrière de diffusion consiste à comprendre si et comment les spins nucléaires arrivent à communiquer quand ils sont très proches de l’électron.

Pour en savoir plus

La découverte du phénomène DNP remonte aux années cinquante. Il consiste à transférer la polarisation des spins électroniques vers les spins nucléaires. Pourquoi les spins électroniques ? Parce que leur polarisation est naturellement beaucoup plus élevée que celle des noyaux. Dans les conditions de température et de champ magnétique que nous utilisons, les spins des électrons sont quasiment tous orientés dans la même direction.

Figure 3 : Les spins électroniques (en orange) sont spontanément polarisé dans une unique direction tandis que les spins nucléaires (en bleu) pointent dans des directions aléatoires. La DNP transfère l’orientation des spins électroniques aux spins nucléaires avoisinant pour faciliter leur détection.

 

Grâce à une irradiation micro-onde, on peut transmettre la haute polarisation des électrons aux spins nucléaires les plus proches. La polarisation acquise par les spins nucléaires proches de l’électron se transmet alors aux spins nucléaires plus éloignés par un phénomène spontané appelé « diffusion de spin ».

Ce phénomène est analogue au transfert de chaleur. On peut dire que l’électron refroidit  les spins nucléaires les plus proches et que le froid se répand progressivement au reste des noyaux de l’échantillon. Mais d’après la théorie, les noyaux les plus proches de l’électron sont comme isolés, les empêchant d’interagir avec leurs voisins. C’est ce que l’on appelle la barrière de diffusion. C’est un fait bien malheureux pour la DNP : les noyaux les plus susceptibles d’être polarisés sont aussi ceux qui communiquent le plus mal leur polarisation à leur voisin. Pour compliquer le tout, il est impossible d’observer les signaux des noyaux les plus proches de l’électron : tout ce que nos expériences nous montrent habituellement, c’est la polarisation qui a eu la gentillesse de diffuser jusqu’aux noyaux plus éloignés de l’électron.

Depuis les années soixante et soixante-dix, de nombreux théoriciens se sont intéressés à cette question. Pourtant, il reste difficile de déterminer avec précision à quelle distance de l’électron se trouve exactement cette barrière. Les résultats expérimentaux, quant à eux, semblent souvent indiquer que les noyaux parviennent à se communiquer leur polarisation bien plus efficacement que ce que laisse entendre la théorie. Ce sujet est revenu au goût du jour dans les années 2000 et des théories plus fines sont apparues mais il restait impossible de mesurer directement les échanges de polarisation entre noyaux proches et éloignés de l’électron.

 

Figure 4 : Les spins nucléaires (en bleu) à l’intérieur de la barrière de diffusion sont trop proches du spin électronique (en orange) pour réussir à communiquer, ou plus précisément à échanger de la polarisation. Du moins en théorie !

 

 « HypRes », une nouvelle méthode au service de la DNP

C’est là que l’anomalie observée par mon superviseur entre en jeu : nous essayions de tuer la polarisation des noyaux à l’aide d’ondes radiofréquences, une pratique courante en RMN pour commencer une expérience dans un état contrôlé. Mais, malgré nos tentatives, un faible signal persistait toujours, indiquant que la polarisation n’était pas nulle. Nous avons attribué ce signal qui ressurgissait en permanence à de la polarisation qui diffusait depuis des spins invisibles, tout proche de l’électron.

L’idée simple que j’ai alors eue a été la suivante : je peux exploiter cette anomalie pour observer le transfert de polarisation, en créant une forte différence de polarisation entre les spins visibles et invisibles. Je ne peux pas observer les spins invisibles (ça semble évident) mais je peux observer la polarisation qu’ils relarguent sur les spins visibles. Pour reprendre l’analogie avec les transferts de chaleur, la démarche consistait à utiliser la DNP pour refroidir tous les spins, puis à réchauffer brusquement les spins visibles. Ensuite, j’observais les spins visibles se refroidir progressivement sous l’effet des spins invisibles, qui eux étaient restés froids. La séquence expérimentale qui devait me permettre d’y arriver n’avait rien de compliqué. Après quelques optimisations, j’y étais !

La méthode que nous avons conçue était la première permettant de détecter ces transferts expérimentalement, et non par l’intermédiaire de théorie complexes. Nous l’avons appelée HypRes pour résurgence d’hyperpolarisation. Elle permet d’étudier les transferts de polarisation mais surtout comment les paramètres expérimentaux influences ces transferts. Comment la température affecte-t-elle la diffusion ? Et la concentration des spins nucléaires ? Ou celle des spins électroniques ? Nous pouvons maintenant répondre à ces questions par l’expérience et, grâce aux données obtenues, imaginer des protocoles expérimentaux qui maximisent les échanges, améliorant ainsi les performances de la DNP.

 

Accueillir l’inattendu et oser se lancer

Il est intéressant de se demander rétrospectivement comment nous sommes arrivés à ouvrir cette boite de Pandore : comment la toute petite anomalie qui était sous nos yeux depuis toujours nous a menés à réinterroger une théorie ? Il me semble que deux ingrédients ont été essentiels dans cette recette : la curiosité et la confiance.

En règle générale, nous effectuons des expériences avec un but précis. La recherche de ce but nous pousse à mettre de côté les nombreuses anomalies que nous observons. Le mot lui-même en témoigne : l’anomalie est ce qui ne correspond pas à la norme. Quelle norme ? Celle de nos attentes. Mais parfois, notre curiosité nous entraine à nous pencher plus sur l’anomalie, sur l’inattendu qui survient dans l’expérience, que sur notre fin initiale. En définitive, ce n’est pas l’anomalie seule qui permet la progression mais plutôt l’attention qu’on veut bien lui porter. Je suis convaincu que nous gagnons à cultiver notre curiosité face à l’inattendu. Pour moi, c’est un moteur principal dans mon travail.

Ce que ce récit ne disait pas c’est que dans l’intervalle qui a séparé la première observation de l’article publié se sont passés deux ans de dur labeur ! Proposer une nouvelle méthode c’est une chose mais il faut ensuite la caractériser et l’intégrer dans un cadre théorique. Des jours et des semaines d’analyse de résultats et de recherche dans la bibliographie sur ce sujet, qui s’étale sur soixante-dix ans. Il en faut du courage pour traverser un doctorat. Je vois la confiance comme le terrain fertile qui permet d’oser. La confiance en soi, dans ses propres compétences et dans sa capacité à acquérir des compétences. Mais aussi la confiance entre collègues et entre superviseur et supervisé.


Cet article a été écrit par Quentin Stern pour Sciences pour tous.

Crédits photographie : © Eric le roux / Dircom Lyon 1

Sa bio :

J’effectue un doctorat sur la résonance magnétique nucléaire, un sujet qui me passionne. J’ai fait des études de chimie mais mon sujet me rapproche toujours plus de la physique. Mes journées peuvent autant consister à faire de la soudure et construire des appareils qu’à faire de la théorie, crayon en main. A côté de la thèse, je suis aussi musicien. Je joue de la basse dans un groupe de reggae. Comme en témoigne ces quelques lignes, j’aime m’adonner aux activités les plus diverses possibles.

Pour aller plus loin 

Quentin Stern est membre d’un réseau de doctorants européen : https://zulf.eu/

Sur la polarisation nucléaire dynamique par dissolution, aussi écrit par Quentin Stern


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